Coisas do Coração

O limite entre a dose terapêutica e a dose tóxica

Posted in Coração by adilson borges on 21 de abril de 2009

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Por trás da anestesia

Como os anestésicos atuais tão potentes e às vezes perigosos levarão  a uma nova geração de fármacos específicos e mais seguros, sem efeitos colaterais indesejáveis

por Beverley A. Orser

Um filme de suspense de Hollywood, a ser lançado este ano (2007), conta a história de um jovem que desperta enquanto está sendo submetido a uma cirurgia cardíaca a céu aberto, mas não consegue se mexer ou gritar. Infelizmente, a premissa inicial do filme não é inteiramente exagerada. Episódios de consciência intra-operatória sob anestesia geral são relatados por um ou dois pacientes em mil. Geralmente são curtos e não envolvem dor nem sofrimento, mas ressaltam um dos vários motivos pelos quais mesmo os anestésicos mais modernos podem deixar muito a desejar. De fato, o conhecimento científico sobre o funcionamento dos anestésicos, e como torná-los melhores, não acompanhou o progresso das outras áreas de desenvolvimento de fármacos.

Na verdade, muitos dos anestésicos modernos partilham propriedades estruturais e efeitos clínicos com o éter, cuja aplicação como anestésico foi demonstrada pela primeira vez em público por William Morton, dentista de Boston, em 1846. Desde então, a anestesia é usada em mais de 40 milhões de pacientes a cada ano, somente na América do Norte. No entanto, os avanços desde a época de Morton vieram basicamente do desenvolvimento de complexos sistemas de aplicação de medicamentos e das estratégias para o controle dos perigos e efeitos colaterais da anestesia.

Hoje, os anestésicos gerais são os mais potentes depressores da atividade do sistema nervoso, afetando até a regulação das funções respiratória e cardíaca. Conseqüentemente, possuem uma margem de segurança relativamente estreita: o limite entre a dose terapêutica e a dose tóxica, ou mesmo letal. É por isso também que indivíduos cuja função pulmonar ou cardiovascular já é instável – como vítimas de trauma submetidas a operações de emergência ou pacientes em meio a uma cirurgia cardíaca – precisam receber uma dose menor que a normal, o que poderia torná-los suscetíveis a breves episódios de consciência, como no filme.

Embora avanços radicais na anestesia geral tenham estabelecido os alicerces para procedimentos complicados como transplante de órgãos e cirurgia cardíaca a céu aberto, os efeitos neurodepressores desses medicamentos fazem com que eles sejam mais propensos a causar a morte durante uma operação do que o próprio procedimento cirúrgico. Já que a mortalidade relacionada à anestesia se estabilizou em um índice de aproximadamente um paciente em 13 mil nos últimos 15 anos, parece que os anestesiologistas chegaram aos limites da aplicação dessas toxinas com segurança. Além disso, efeitos colaterais graves – que vão da perda do controle das vias respiratórias a problemas cognitivos e de memória depois da anestesia geral – também podem se originar da grande influência que os anestésicos atuais exercem sobre o sistema nervoso central. A boa notícia é que pesquisas começam a proporcionar melhor compreensão dos anestésicos.

 

Desconectando os Plugues

Todos os anestésicos gerais de hoje foram desenvolvidos empiricamente, ou seja, testados quanto à capacidade de produzir os efeitos desejáveis que definem o estado de anestesia. Os principais componentes da anestesia são sedação, inconsciência (chamada também de hipnose), imobilidade, ausência de dor (analgesia) e lapso de memória do período em anestesia (amnésia). Com o estudo dos mecanismos pelos quais os anestésicos obtêm esses resultados desejados, muitos grupos, incluindo o meu da University of Toronto, estão começando a desvendar tais efeitos. As pesquisas revelam que a atividade desses fármacos envolve interações altamente específicas com subpopulações de células do sistema nervoso, para criar cada uma das propriedades distintas da anestesia.

Com esse conhecimento, poderemos finalmente desenvolver uma nova geração de medicamentos altamente específicos e sem riscos. A pesquisa também pode melhorar tratamentos com sedativos e remédios para dormir, que compartilham alguns dos mecanismos da anestesia.

Os anestésicos são classificados em duas categorias principais: os aplicados por inalação, como o isoflurano, ou por via intravenosa, como o propofol. Eles parecem induzir a um sono profundo, mas o estado produzido pelos anestésicos gerais modernos está mais próximo de um coma farmacológico. Para elucidar os mecanismos que fundamentam seus efeitos, tecnologias como o mapeamento por ressonância magnética (RM) e a tomografia por emissão de pósitrons (TEP) ajudaram a identificar algumas das regiões cerebrais e circuitos neurais envolvidos. Por exemplo, a ação anestésica sobre a medula espinhal explica a imobilidade produzida pelos fármacos, enquanto as alterações no hipocampo (estrutura cerebral envolvida na formação da memória) foram vinculadas à amnésia. O comprometimento crônico da memória após uma cirurgia pode também representar uma influência residual das drogas sobre o hipocampo.

Como a consciência é uma expe-riência complexa, e as propriedades que a definem ainda são tema de debates acalorados entre neurocientistas, não é tão fácil identificar com precisão uma única origem anatômica da inconsciência durante a anestesia. Uma das principais teorias defende que seria simplesmente o resultado de “desligamento cognitivo” – o corte da comunicação entre as várias regiões cerebrais que geralmente cooperam no processamento cognitivo superior. Mesmo em nível local, se imaginarmos grupos de neurônios criando linhas de uma vasta rede telefônica, o efeito da anestesia geral é análogo a desconectar os plugues da central. No entanto, os pesquisadores estão fazendo progressos em descobrir como os anestésicos atuam fisicamente sobre as células individuais do sistema nervoso para bloquear suas transmissões.

 

 

 

Restringindo os Alvos

Minha equipe decidiu se concentrar na identificação dos receptores que influenciam o comprometimento da memória pelos anestésicos e, portanto, focalizou os estudos nos receptores GABAA no hipocampo. Sabe-se que os anestésicos causam amnésia em doses consideravelmente menores que as necessárias para a inconsciência ou para a imobilidade. No entanto, por razões desconhecidas, alguns pacientes conseguem se lembrar de eventos durante a própria cirurgia. Conseqüentemente, a descoberta dos receptores-alvo responsáveis pelos efeitos indutores da amnésia na anestesia poderá permitir a identificação dos pacientes em risco de consciência intra-operatória, exatamente por não possuírem esses receptores. Estratégias farmacológicas para evitar a consciência, ou, no mínimo, lembranças, também poderiam ser desenvolvidas.

Ficamos surpresos ao descobrir que mesmo os receptores fora da sinapse poderiam ter um papel na ação anestésica. Se a sinapse serve de central telefônica na junção entre duas células, então poderíamos imaginar que os receptores na periferia da sinapse ou espalhados ao longo do corpo da célula nervosa residem na própria linha telefônica. Esses receptores GABAA extra-sinápticos são ativados até por concentrações bem baixas de GABA naturalmente presentes no espaço extracelular, ou que transbordam das sinapses vizinhas. Assim, há grande número de receptores extra-sinápticos em certas regiões do cérebro, como o hipocampo e o tálamo (envolvido na consciência e no processamento da dor), bem como partes do córtex e do cerebelo.

No estudo, descobrimos a relevância dos receptores GABAA extra-sinápticos como alvos anestésicos. Procurávamos também por populações de receptores pós-sinápticos sinergicamente moduladas pelo midazolam e propofol, dois dos fármacos neurodepressores intravenosos mais empregados, mas a busca foi frustrada. No entanto, nosso trabalho era baseado na obtenção de registros eletrofisiológicos de correntes geradas nos neurônios hipocampais de cultura tissular, e realmente notamos que as concentrações de anestésicos causadoras de amnésia aumentavam significativamente uma corrente persistente de baixa amplitude gerada pelos receptores GABAA extra-sinápticos. Mais que provocar uma resposta na “central telefônica”, os fármacos aumentavam um tipo de ruído estático ou inibitório na própria linha telefônica que interferia na comunicação.

Constatamos que os anestésicos injetáveis propofol e etomidato e até o isoflurano, inalatório, aumentavam a amplitude dessa corrente em até 35 vezes em concentrações muito menores que as necessárias para causar imobilidade. Outros investigadores, entre eles Stephen G. Brickley, Mark Farrant e seus colegas da University College of London (UCL), já tinham descrito essa corrente baixa e estável mesmo na ausência de anestésicos. Mas o que surpreendeu nosso grupo foi a incrível sensibilidade dos receptores extra-sinápticos a quantidades diminutas de anestésicos inalatórios e intravenosos, enquanto as baixas concentrações de anestésicos causavam apenas alterações insignificantes nas correntes pós-sinápticas. Estudos anteriores, como os nossos, tinham aparentemente se concentrado na família correta de proteínas receptoras, mas examinado os locais errados.1

 

 

Sensibilidade

Nossos experimentos finalmente determinaram que, estruturalmente, os receptores GABAA extra-sinápticos eram um pouco diferentes das populações de receptores dentro da sinapse, pois continham predominantemente uma subunidade alfa-5, geralmente ausente nos receptores pós-sinápticos. Essa única alteração parecia explicar a sensibilidade mesmo a minúsculas quantidades de anestésicos. Evidências cada vez mais numerosas de neurocientistas trabalhando em outras questões também indicavam que os receptores GABAA com a subunidade alfa-5 estão envolvidos em processos normais de memória hipocampo-dependentes, corroborando nossa teoria de que os receptores alfa-5 extra-sinápticos eram responsáveis pelos efeitos do anestésico sobre a memória. Para testar nossa hipótese, usamos camundongos geneticamente modificados que não possuíam a subunidade alfa-5, e camundongos comuns que tinham o receptor normal. Como esperado, nos testes comportamentais, os camundongos comuns foram sensíveis a doses de etomidato causadoras de amnésia, enquanto aqueles sem o alfa-5 não manifestaram os efeitos da droga sobre a memória.

Também estabelecemos que a perda dos receptores GABAA alfa-5 não tinha nenhuma conseqüência sobre qualquer um dos outros efeitos desejados da anestesia: sedação, imobilidade, hipnose e resposta a um estímulo doloroso foram iguais nos dois grupos de camundongos. Os resultados demonstraram que os efeitos de comprometimento da memória do etomidato poderiam estar dissociados das outras propriedades do medicamento, com base na farmacologia de subunidades específicas do receptor. Eles também forneceram o primeiro modelo animal de variações de receptor que poderiam ocorrer em seres humanos, e explicaram alguns casos de resistência à capacidade de um anestésico de induzir à amnésia. Estudos em andamento em nosso e outros grupos determinarão se outros anestésicos gerais também têm os receptores GABAA alfa-5 como o alvo preferencial para causar amnésia.

Ao mesmo tempo, laboratórios da Europa e dos Estados Unidos têm empregado técnicas semelhantes para explorar os efeitos hipnóticos e imobilizadores dos anestésicos. Gregg E. Homanics, da Escola de Medicina da University of Pittsburgh, por exemplo, desenvolveu um camundongo que não possui a subunidade delta do receptor GABAA – que confere alta sensibilidade aos neuroesteróides. Sua pesquisa verificou que os camundongos sem delta eram, previsivelmente, menos sensíveis à alfaxalona, um anestésico derivado de esteróide, nos testes do poder da droga de induzir à inconsciência. Os camundongos mutantes, contudo, não exibiram nenhuma diferença nas respostas ao ipropofol, etomidato e outros anestésicos não derivados de esteróides, em comparação com os controles dos animais comuns. Hoje, os anestésicos derivados de esteróides não são usados com freqüência, mas esses resultados também demonstraram o princípio de que classes diferentes de anestésicos têm como alvo subpopulações distintas de receptores GABAA.

Esses experimentos realmente derrubaram a antiga noção de que, por serem quimicamente bem diferentes entre si, os anestésicos devem produzir seus efeitos por algum mecanismo geral. Na verdade, o desenvolvimento empírico dos anestésicos parece ter ido ao encontro de compostos químicos que produzem efeitos finais semelhantes, mas cada um com seu próprio mecanismo.

 

 

 

etomidato, por exemplo, é o único anestésico em uso clínico seletivo para receptores GABAA que contém as subunidades beta-2 ou beta-3, mas não a beta-1. De fato, as diferenças entre as variantes da subunidades beta que respondem e aquelas que não respondem ao etomidato envolvem a mudança de um único aminoácido em um ponto específico da estrutura protéica da subunidade. A empresa farmacêutica Merck desenvolveu camundongos transgênicos com uma mutação nesse local do aminoácido dentro da subunidade beta-2 e constatou que o etomidato era menos eficaz na produção de inconsciência nos animais; no entanto, as propriedades de imobilização da droga foram mantidas. Quando estava na Universidade de Zurique, Uwe Rudolph também produziu camundongos transgênicos com a mesma mutação na subunidade beta-3 e verificou que ela diminuía muito a eficiência tanto do etomidato quanto do propofol na produção de inconsciência e analgesia nos animais. Por outro lado, ele demonstrou que a alfaxalona era igualmente eficaz nos camundongos normais e nos mutantes, o que sugere que as subunidades do receptor provavelmente não são alvos importantes dessa droga.

Ainda não ficou estabelecido se as mutações pontuais nas subunidades beta-2 e beta-3 do receptor também influenciam as propriedades indutoras de amnésia dos medicamentos. As regiões- do sistema nervoso central dos camundongos transgênicos afetadas pelas mutações permanecem outra incógnita, embora evidências sugiram que os receptores GABAA extra-sinápticos do tálamo sejam determinantes. Em conjunto, no entanto, esses estudos estão confirmando o papel central dos receptores GABAA no funcionamento dos anestésicos. O próximo passo é começar a traduzir esse conhecimento dos anestésicos gerais atuais em fármacos que sejam tudo, exceto gerais.

Tratamento sob Medida

De acordo com as pesquisas, os receptores alfa-5 extra-sinápticos GABAA do hipocampo são vitais para os efeitos indutores de amnésia do etomidato e possivelmente de outros anestésicos gerais usados atualmente. Estes resultados sugerem que drogas que evitam ou têm como alvo esse receptor em particular poderiam poupar ou bloquear seletivamente a formação da memória, conforme a necessidade.

Na verdade, esses compostos já estão sendo desenvolvidos para outros usos. As drogas sedativo-hipnóticas que não agem sobre a subunidade alfa-5 – e, portanto, não devem ter os efeitos de obscurecimento da memória dos sedativos benzodiazepínicos e de certas pílulas para dormir – já se encontram no estágio de planejamento pré-clínico. E os ensaios clínicos do Gaboxadol, o primeiro fármaco a ter como alvo seletivo os receptores GABAA extra-sinápticos para ampliar sua função, estão a caminho. O Gaboxadol foi desenvolvido inicialmente como um anticonvulsivante, mas está sendo estudado atualmente como um fármaco promotor do sono. Ele tem como alvo os receptores GABAA com subunidade delta, encontrados principalmente no tálamo e no cerebelo, e, portanto, pode também não ter efeitos sobre a memória. O potencial de bloqueio da memória de compostos semelhantes que realmente interagem com os receptores alfa-5 também poderia se revelar muito útil em cirurgias, como fármacos que causam profunda amnésia sem deprimir a respiração, os reflexos das vias aéreas ou o sistema cardiovascular. Associado a outros anestésicos, um bloqueador potente da memória poderia ser usado para evitar os episódios de consciência intra-operatória, por exemplo. Sozinho, poderia ser útil no tratamento de pacientes que sofrem do transtorno do stress pós-traumático, pela inibição de certas lembranças dolorosas.

O controle dos efeitos da anestesia sobre a memória é apenas um exemplo da nova abordagem da anestesiologia que se tornará possível com os fármacos dirigidos. Em várias situações, a neurodepressão ampla e profunda dos anestésicos atuais é desnecessária e indesejável. Com um coquetel de compostos, cada qual produzindo um único e desejável efeito final, a versão futura da anestesia poderá deixar o paciente comunicativo, mas sem dor, enquanto se submete a uma operação no caso de um membro quebrado, ou imóvel e sedado, embora ciente, durante uma cirurgia no quadril. Essa abordagem polifarmacêutica já é amplamente empregada em outros aspectos dos procedimentos cirúrgicos, principalmente no tratamento da dor pós-operatória. Hoje, a anestesia é mais segura do que nunca, mas certamente não é isenta de riscos. O campo se vê, agora, diante de uma tremenda oportunidade de deixar para trás a era do éter e avançar rumo a um modelo verdadeiramente moderno.

 

Resumo/Nova Geração de Anestésicos

- Anestésicos gerais são poderosos supressores do sistema nervoso, mas pouco se sabe sobre como as drogas produzem seus efeitos por todo o cérebro e o corpo.

- A pesquisa dos mecanismos de base dos anestésicos está revelando que aspectos individuais do estado de anestesia são atribuíveis a diferentes conjuntos de células nervosas – sendo elas mesmas diferenciadas por proteínas de superfície específicas, que interagem com as drogas.

- Novos compostos criados para ter como alvo apenas essas proteínas e, portanto, apenas tipos celulares específicos poderiam ser combinados para produzir seletivamente os efeitos desejáveis dos anestésicos – bem como sedativos, adjuvantes do sono e remédios para a memória – com menos riscos e efeitos colaterais.

 

 

Transmissão interrompida

Foi demonstrado que os anestésicos deprimem a comunicação neuronal, em parte pela amplificação dos efeitos do neurotransmissor GABA, uma molécula de sinalização que inibe a excitação das células nervosas. As pesquisas atuais se concentram no modo de interação dos fármacos com os receptores GABA celulares para bloquear a atividade neural.

Sinal para silenciar
Um pulso elétrico na membrana de um neurônio provoca a liberação de GABA na sinapse, um ponto de junção com outro neurônio. As moléculas atravessam uma pequena lacuna e se ligam a receptores específicos de GABA na célula pós-sináptica. Em muitas áreas cerebrais, os receptores de GABA são também encontrados fora da sinapse, ao longo do corpo da célula nervosa, e são ativados pelo GABA que transborda desse ponto de junção.

Anestésicos e GABA: mudança de carga
Um subtipo de receptor chamado GABAA é um canal que se encaminha para dentro da célula pós-sináptica, composto por cinco subunidades protéicas. Quando o GABA se liga a ele, o receptor permite a entrada de íons carregados negativamente, o que aumenta a polarização da membrana celular e impede que o neurônio gere um pulso elétrico (à esquerda). Acredita-se que a ação dos anestésicos ocorra pela ligação com as fendas no receptor GABAA e pelo prolongamento da abertura do canal, que causa a hiperpolarização da membrana celular.

 

 

Ferramentas de controle de riscos

Antes de uma cirurgia com anestesia geral, um paciente verá uma série de aparelhos de monitoração e será ligado a eles. Muitos estão lá para protegê-lo contra os efeitos colaterais dos anestésicos, que deprimem a respiração e a função cardíaca, reduzindo a pressão arterial e a temperatura corporal. Um anestesiologista deve calibrar constantemente o sistema de aplicação do fármaco para obter a profundidade desejada da anestesia, sem reprimir as funções cardíaca e respiratória do paciente a um ponto que represente risco de morte.

 

 

Para conhecer mais

Anesthesia safety: model or myth? Robert S. Lagasse, em Anesthesiology, vol. 97, págs. 1609-1617, dezembro de 2002.Emerging molecular mechanisms of general anesthetic action. Hugh C. Hemmings e colegas, em Trends in Pharmacological Sciences, vol. 6, no 10, págs. 503-510, outubro de 2005.
5-GABAA receptors mediate the amnestic but not sedative-hypnotic effects of the general anesthetic etomidate.
Victor Y. Cheng e colegas, em Journal of Neuroscience, vol. 26, no 14, págs. 3713-3720, 5 de abril de 2006.

Molecular and neuronal substrates for general anaesthetics. Uwe Rudolph e Bernd Antkowiak, em Nature Reviews Neuroscience, vol. 5, págs. 709-720, setembro de 2004.

 

 

 

 

 

 

 

                           

 

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